最新大队列研究：C-GALAD显著提高肝癌早期筛查效果_国人肝健康工程/外泌体/AD/化学发光/细胞因子

最新大队列研究：C-GALAD显著提高肝癌早期筛查效果

2024-12-12

你知道吗？
肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是全球致死率极高的癌症之一，每年有超过50万人罹患这种疾病。在中国，肝癌的主要病因包括乙型肝炎病毒（HBV）感染、以及脂肪肝（NAFLD）。令人担忧的是，由于早期肝癌症状不明显，70%以上的患者在确诊时已是晚期，错过了最佳治疗时机。

肝癌的筛查现状
目前，肝脏超声联合甲胎蛋白（AFP）检测是临床推荐的HCC筛查手段。然而，AFP单独作为标志物的敏感性较低（约为45%），因此许多肝癌病例在早期未能被检测出来。为了提高筛查的准确性，研究人员尝试引入多种新的生物标志物组合。

什么是AFP、AFP-L3%和DCP？
· AFP（甲胎蛋白）：传统的肿瘤标志物，但对于某些HCC患者的检测灵敏度有限。
· AFP-L3%（AFP的Lens culinaris凝集素结合亚型）：AFP的一种变体，特异性较高，能更有效地区分肝癌与良性肝病。
· DCP（异常凝血酶原）：HCC患者中常见的异常蛋白，与肿瘤的血管生成和侵袭性相关。

研究概况：美国多中心三期临床研究
为验证这三种生物标志物组合在肝癌早期筛查中的效果，一项在美国开展的三期临床研究引起了广泛关注。这项临床研究，由德州退伍军人医疗中心和贝勒医学院、丹娜-法伯癌症研究所等多家权威机构联合完成，成果发表在国际顶级期刊《Clinical Gastroenterology and Hepatology》上，为肝癌早期筛查提供了重要的科学依据和临床指导。

这项研究遵循了严格的PRoBE设计（Prospective-specimen collection, Retrospective-blinded-evaluation,前瞻性样本收集、回顾性盲法评估,特别适用于癌症早期检测和筛查研究。），从534名病毒性肝炎及酒精肝患者中收集了血液样本，并在6个月、12个月和24个月内对是否发展为肝癌进行了随访分析。

主要研究目标：
1. 评估AFP、AFP-L3%和DCP单独及联合使用的检测灵敏度和特异性。
2. 验证GALAD和HES两种综合评分模型的预测效果。

结果如何？
根据研究数据，在不同时间段（6个月、12个月、24个月）内对患者进行了肝癌和早期肝癌的筛查，分别比较了单独使用AFP、AFP-L3%、DCP，以及三者联合检测的真阳性率（True Positive Rate, TPR）和假阳性率（False Positive Rate, FPR）。

表1 所有阶段的肝癌检测性能

表2 早期肝癌（单个结节≤5cm）的检测性能

结果解读
1. 随着时间的增加，真阳性率逐渐上升，假阳性率下降
· 6个月、12个月和24个月内，三种生物标志物在所有阶段的肝癌和早期肝癌的真阳性率（TPR）均逐渐增加，假阳性率（FPR）则逐渐下降。

具体来看，早期肝癌在总肝癌病例中的比例分别为：
· 6个月：26例早期肝癌，占比78.9%（26/33）；
· 12个月：30例早期肝癌，占比71.4%（30/42）；
· 24个月：34例早期肝癌，占比69.4%（34/49）。这些数据表明，肝癌筛查在较短时间内能够有效发现更多早期病例，凸显了定期监测的临床价值，有助于患者在疾病早期获得及时的干预和治疗。

2. AFP-L3%单独检测的表现最优
· 在所有阶段的肝癌和早期肝癌中，AFP-L3%的真阳性率通常高于AFP和DCP，特别是在12个月和24个月内的表现较为突出。

3. 三者联合检测显著提高了真阳性率
· 联合使用AFP、AFP-L3%和DCP能显著提高对肝癌的早期检出率，在6个月、12个月和24个月时，真阳性率分别提升至39.4%、47.6%和46.9%。这一趋势表明：生物标志物组合对长期随访的患者具有良好的预警价值，尤其在更长时间的监测中，能够更准确地筛查出潜在的肝癌病例。
· 但同时，联合检测的假阳性率也有所增加，这可能带来更多的额外随访检查和患者焦虑。

4、GALAD评分和HES评分
4.1 GALAD评分在所有阶段的肝癌和早期肝癌的筛查中均表现出较高的真阳性率。
○ 在6个月、12个月和24个月内，GALAD对所有阶段的肝癌的真阳性率分别为63.6%、73.8%和71.4%。
○ 对于早期肝癌，真阳性率分别为53.8%、63.3%和61.8%。
· 这一表现说明GALAD模型更适合用于高风险人群的早期筛查，特别是在需要更高灵敏度的情况下，能够更早期地检测到潜在的肝癌病例。

4.2. HES 评分的假阳性率较低，特异性较高
·HES评分在检测所有阶段的肝癌和早期肝癌时，虽然真阳性率低于GALAD，但其假阳性率显著低于GALAD。
○ 在所有阶段的肝癌筛查中，HES的假阳性率分别为5.9%、5.6%和5.3%。
○ 在早期肝癌筛查中，假阳性率仅为5.5%、5.5%和5.2%。
·HES评分的这种表现使其更适合用于需要控制误报率的场景，能够减少不必要的进一步检查和患者焦虑。

结论与展望
1. AFP-L3%是当前单独使用中最具潜力的早期肝癌筛查标志物，具有较高的灵敏度和良好的特异性，适合在常规临床筛查中推广应用。
2. GALAD模型凭借其卓越的灵敏度，成为高风险人群肝癌早期检测的强大工具，但在实际应用中需进一步优化以降低假阳性率。
3. 联合检测和综合模型的应用，如结合AFP-L3%和GALAD评分，未来有望实现更高效的肝癌早期筛查，帮助更多患者在疾病的早期阶段获得及时诊断和治疗，提高生存率。随着技术的进步和更多临床数据的积累，未来的肝癌筛查策略将更加精准、个性化，为肝癌的早期发现、干预和治疗带来新的希望。

参考文献：Tayob N, Kanwal F, Alsarraj A, et al. The performance of AFP, AFP-3, DCP as biomarkers for detection of hepatocellular carcinoma (HCC): a phase 3 biomarker study in the United States[J]. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2023, 21(2): 415-423. e4.

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